Розувастатин (табл. п. плен. о. 20 мг № 30) Татхимфармпрепараты ОАО г. Казань Россия в аптеках города Нижнего Тагила

 

Розувастатин

 

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг содержит:

 

Действующее вещество: розувастатин кальция (в пересчете на розувастатин - 5,0 мг) - 5,2 мг.

 

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая 102, тальк, кросповидон, магния стеарат.

 

Вспомогательные вещества оболочки: опадрай II белый (32К280000) [гипромеллоза, лак­тозы моногидрат, титана диоксид, триацетин].

 

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 10 мг содержит:

 

Действующее вещество: розувастатин кальция (в пересчете на розувастатин - 10.0 мг) - 10,4 мг.

 

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая 102, тальк, кросповидон, магния стеарат.

 

Вспомогательные вещества оболочки: опадрай II розовый (32К240021) [гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид красный].

 

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 20 мг содержит:

 

Действующее вещество: розувастатин кальция (в пересчете на розувастатин - 20,0 мг) - 20,8 мг.

 

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая 102, тальк, кросповидон, магния стеарат.

 

Вспомогательные вещества оболочки: опадрай II розовый (32К240021) [гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид красный].

 

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 40 мг содержит:

 

Действующее вещество: розувастатин кальция (в пересчете на розувастатин - 40,0 мг) - 41,6 мг.

 

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая 102, тальк, кросповидон, магния стеарат.

 

Вспомогательные вещества оболочки: опадрай II розовый (32К240021) [гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид красный].

 

Таблетки с дозировкой 5 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого или белого со светло-коричневым или желтоватым оттенком цвета, оболочка белого цвета. Допуска­ется легкая шероховатость.

 

Таблетки с дозировкой 10 мг, 20 мг, 40 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до темно-розового цвета. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро белого или белого со светло-коричневым или желтоватым оттенком цвета, оболочка от розового до темно-розового цвета. Допускается легкая шероховатость.

Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор

АТХ:  

C10AA07   Розувастатин

 

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего З-гидрокси-З-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кис­лоту, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

 

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, повы­шая захват и катаболизм ЛПНП. что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количе­ство ЛПНП и ЛПОНП.

 

Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина - липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), холе­стерина - нелипопротеинов высокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-1 (АпоА-1), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПНП/ХС-ЛПВП и соотно­шение АпоВ/АпоА-1.

 

Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии ро- зувастатином. через 2 недели лечения достигает 90 % от максимально возможного эффек­та. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.

 

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с гипертриглицери- демией или без нее, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолесте­ринемией.

 

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении концентра­ции ТГ) и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (в отношении концентрации Хс-ЛПВП, однако возможность таких сочетаний должна оцениваться лечащим врачом с учетом возможных рисков (см. раздел «Особые указания»),

Абсорбция и распределение

 

Максимальная концентрация (Сmах) розувастатина в плазме крови достигается приблизи­тельно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет при­мерно 20 %.

 

Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

 

Метаболизм

 

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП.

 

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %), является непро­фильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент СYР2С9. Изоферменты СYР2С19, СYРЗА4 и СYР206 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозуваста- тин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин; лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

 

Выведение

 

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (вклю­чая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы Розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %).

 

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

 

Линейность

 

Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакоки­нетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

 

Фармакокинетика у особых групп пациентов

 

Возраст и пол

 

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розува­статина.

 

Этнические группы

 

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение ме­дианы AUC (площади под кривой «концентрация-время») и Сmах розувастатина у пациен­тов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

 

Почечная недостаточность

 

У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности величина плазмен­ной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация ро­зувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

 

Печеночная недостаточность

 

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. У двух пациентов с балла­ми 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

 

Генетический полиморфизм

 

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортны­ми белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в за­хвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей геноти­пов SLC01B1 (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 С.521ТТ и ABCG2 С.421СС.

- Первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семей­ную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

 

- Cемейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез). или в случаях, когда подобная те­рапия недостаточно эффективна.

 

- Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

 

- Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у паци­ентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.

 

- Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, ин­фаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентра­ция С-реактивного белка (> 2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Для препарата Розувастатин в суточной дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг:

 

- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;

 

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);

 

- детский возраст до 18 лет;

 

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной актив­ности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в плазме крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);

 

- тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);

 

- миопатия;

 

- одновременный прием циклоспорина;

 

- у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных мето­дов контрацепции;

 

- пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений.

 

Для препарата Розувастатин в суточной дозе 40 мг:

 

- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;

 

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);

 

- детский возраст до 18 лет;

 

- одновременный прием циклоспорина;

 

- у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных мето­дов контрацепции;

 

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной актив­ности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в плазме крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);

 

- пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. а именно:

 

- почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);

 

- гипотиреоз;

 

- личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;

 

- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов

 

в анамнезе;

 

- чрезмерное употребление алкоголя;

 

- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розува- статина;

 

- одновременный прием фибратов;

 

- пациентам монголоидной расы.

Для препарата Розувастатин в суточной дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг:

 

- наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипоти­реоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предше­ствующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов;

 

- чрезмерное употребление алкоголя;

 

- возраст старше 65 лет;

 

- состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;

 

- расовая принадлежность (пациенты монголоидной расы);

 

- одновременное назначение с фибратами (см. раздел «Фармакокинетика» и «Взаимодей­ствие с другими лекарственными средствами»);

 

- заболевания печени в анамнезе;

 

- сепсис;

 

- артериальная гипотензия;

 

- обширные хирургические вмешательства;

 

- травмы;

 

- тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или некон­тролируемые судорожные припадки.

 

Для препарата Розувастатин в суточной дозе 40 мг:

 

- почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин);

 

- возраст старше 65 лет;

 

- заболевания печени в анамнезе;

 

- сепсис;

 

- артериальная гипотензия;

 

- обширные хирургические вмешательства;

 

- травмы;

 

- тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или некон­тролируемые судорожные припадки.

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

 

Данные или опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствуют (см. раздел «Фармакодинами­ка»).

Беременность

 

Препарат Розувастатин противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

 

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

 

В случае наступления беременности в процессе терапии, прием препарата должен быть прекращен немедленно.

 

Период грудного вскармливания

 

Препарат Розувастатин противопоказан в период грудного вскармливания. Данные в от­ношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить.

Внутрь, не разжевывая и не измельчая таблетку, проглотить целиком, запивая водой. Пре­парат можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

 

До начала терапии препаратом Розувастатин пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапев­тического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.

 

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна со­ставлять 5 мг или 10 мг препарата Розувастатин 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией холестерина в плазме крови и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необ­ходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходи­мости, через 4 недели врач может увеличить дозу (см. раздел «Фармакодинамика»).

 

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное действие»), увеличение дозы до 40 мг. после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в тече­ние 4 недель терапии может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гипер­холестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у паци­ентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый резуль­тат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специ­алиста (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат Розувастатин в дозе 40 мг.

 

Нe рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. По­сле 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль пока­зателей липидного обмена (при необходимости проводится коррекция дозы).

 

Пожилые пациенты

 

Не требуется коррекция дозы.

 

Пациенты с почечной недостаточностью

 

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррек­ция дозы не требуется.

 

У пациентов с КК 30 - 60 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг. противопоказано применение препарата в дозе 40 мг (см. разделы «Особые указа­ния» и «Фармакодинамика»).

 

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Розувастатин противопоказано.

 

Пациенты с печеночной недостаточностью

 

Препарат Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. радел «Противопоказания»).

 

Этнические группы

 

При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадле­жащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации ро­зувастатина среди японцев и китайцев (см. раздел «Особые указания»). Следует учитывать данный факт при назначении препарата Розувастатин данным группам пациентов. При назначении препарата в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»).

 

Генетический полиморфизм

 

У носителей генотипов SLCOlBl (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмеча­лось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCOlBl с.521TT и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА ре­комендуемая максимальная доза препарата Розувастатин составляет 20 мг один раз в сут­ки (см. разделы «Фармакокинетика». «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

 

Пациенты, предрасположенные к миопатии

 

Противопоказано назначение препарата Розувастатин в дозе 40 мг пациентам с фактора­ми, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел «Противопоказания»). При назначении доз 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел «С осторожностью»).

 

Сопутствующая терапия

 

Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и ВСRР). При совместном применении препарата Розувастатин с лекарствен­ными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), по­вышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может возрастать риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными сред­cтвами»). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Розувастатин. В таких случаях следует оценить воз­можность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема пре­парата Розувастатин. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, сле­дует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Розуваста­тин и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел «Взаимодействие с други­ми лекарственными средствами»).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.

 

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемир­ной организации здравоохранения (ВОЗ): часто (> 1/100 и < 1/10); нечасто (> 1/1000 и < 1/100); редко (> 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сооб­щения; частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

 

Со стороны крови и лимфатической системы

 

Частота неизвестна: тромбоцитопения.

 

Нарушения со стороны иммунной системы

 

Редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

 

Нарушения со стороны эндокринной системы

 

Часто: сахарный диабет 2 типа.

 

Нарушения со стороны нервной системы

 

Часто: головная боль, головокружение.

 

Очень редко: потеря или снижение памяти.

 

Частота неизвестна: периферическая нейропатия.

 

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

 

Частота неизвестна: кашель, одышка.

 

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

 

Часто: запор, тошнота, боль в животе.

 

Редко: панкреатит.

 

Частота неизвестна: диарея.

 

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

 

Редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз.

 

Очень редко: желтуха, гепатит.

 

При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности «пе­ченочных» трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

 

Нарушения со стороны со стороны кожи и подкожных тканей

 

Нечасто: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.

 

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

 

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

 

Часто: миалгия.

 

Редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз.

 

Очень редко: артралгия.

 

Частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

 

При применении препарата Розувастатин во всех дозах и, в особенности, при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия. миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

 

Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незна­чительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно бы­ло незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть при­остановлена (см. раздел «Особые указания»).

 

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

 

Очень редко: гематурия.

 

Часто: протеинурия.

 

Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются менее чем у 1 % пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг, и приблизительно у 3 % пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначи­тельное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме розувастатина в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

 

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

 

Частота неизвестна: гинекомастия.

 

Лабораторные и инструментальные данные

 

Частота неизвестна: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма- глутаминтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушение функции щитовидной железы.

 

Прочие

 

Часто: астенический синдром.

 

Частота неизвестна: периферические отеки.

 

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: де­прессия, нарушения сна. включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальная дисфункция, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении статинов).

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются.

 

Симптомы

 

Симптомы представляют собой эффекты, усиленные и подобные тем, которые описаны в разделе «Побочное действие». Характерных именно для розувастатина симптомов не наблюдается.

 

Лечение

 

Специфического лечения или специфического антидота при передозировке розувастатином не существует. Рекомендуется своевременное промывание желудка и симптоматическое лечение, необходим контроль функции печени и активности КФК, а также мероприятия. направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Гемодиализ неэффективен.

 

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу и разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

 

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев. Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Препарат Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

 

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ и розувастатина может приводить к значительному увеличению AUC розувастатина. Фар­макокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопи- навира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC(0-24) и Сmах розувастатина приблизительно в 2 и 5 раз соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», таблицу).

 

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Стах в плазме крови и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому вза­имодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофиб- ратом. возможно фармакодинамическое взаимодействие.

 

Гемфиброзил. фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с гем, что они могут вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии (см. раздел «Особые указания»). При одновременном приеме препарата Розувастатин с гемфиброзилом, фибратами. никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

 

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамивеского взаимодействия между препаратом Розувастатин и эзетимибом.

 

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов. содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

 

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20 % и Сmах розувастатина на 30 %. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

 

Изоферменты системы цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали. что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изо­ферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

 

Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами. При необходимо­сти. возможно временное прекращение приема препарата Розувастатина.

 

 

Дозу препарата Розувастатин следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими AUC розувастатина. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Розувастатин. Если ожидается увеличение AUC в 2 раза и более, начальная доза препарата Розувастатин должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Розувастатин так, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг. принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Розувастатин при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение AUC в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение AUC в 3,1 раза).

 

Влияние сопутствующей терапии на AUC розувастатина (данные переведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

 

Режим сопутствующей терапии	Режим приема розувастатина	Изменение AUC розувастатина
1	2	3
Циклопорин 75-200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев	10 мг 1 раз в сутки, 10 дней	Увеличение в 7,1 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней	10 мг однократно	Увеличение в 3,1 раза
Симепревир 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней	10 мг однократно	Увеличение в 2,8 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней	20 мг 1 раз в сутки, 7 дней	Увеличение в 2,1 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг однократно	Увеличение в 1,9 раза
Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч	20 мг однократно	Увеличение в 2 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 10 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней	10 мг 1 раз в сутки, 7 дней	Увеличение в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки	Нет данных	Увеличение в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней	10 мг или 80 мг однократно	Увеличение в 1,4 раза
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	10 мг 1 раз в сутки, 14 дней	Увеличение в 1,2 раза
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней	10 мг однократно	Без изменений
Алеглитазар 0.3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	Без изменений
Силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней	10 мг однократно	Без изменений
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней	10 мг, 7 дней	Без изменений
Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней	20 мг однократно	Без изменений
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	80 мг однократно	Без изменений
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней	80 мг однократно	Без изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней	80 мг однократно	Снижение на 20 %
Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней	20 мг однократно	Снижение на 47 %
Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней	5 мг однократно	Увеличение в 3,8 раза
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки	10 мг однократно	Увеличение в 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг 1 раз в сутки/дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	5 мг однократно	Увеличение в 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней	5 мг 1 раз в сутки, 7 дней	Увеличение в 2,2 раза

 

Антагонисты витамина К: начало терапии препаратом Розувастатин или увеличение его дозы у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Отмена препарата Розувастатин или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

 

Пероральные контрацептивы/заместителъная гормональная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно. Такое увеличение плазмен­ной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и заместительной гормональной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

 

Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

 

Влияние на почки

 

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая про­теинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании забо­левания почек. У пациентов, принимающих препарат Розувастатин в дозе 40 мг. рекомен­дуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

 

Влияние на опорно-двигательный аппарат

 

При применении розувастатина во всех дозах, особенно в дозах более 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия. миопатия. в редких случаях рабдомиолиз.

 

Определение активности креатинфосфокиназы (КФК)

 

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исход­ная активность КФК существенно повышена (в 5 раз верхней границы нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если по­вторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по срав­нению с верхней границей нормы).

 

До начала терапии

 

При назначении препарата Розувастатин, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факто­рами риска миопатии/рабдомиолиза. Необходимо рассмотреть соотношение риска и воз­можной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

 

Во время терапии

 

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, осо­бенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно по­вышена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если актив­ность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

 

Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розувастатин или других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отме­чены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клини­ческими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения ак­тивности КФК в плазме крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследова­ний мышечной системы и нервной системы, серологических исследований, а также тера­пия иммунодепрессивными средствами.

 

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случа­ев миозита и миопатии у пациентов. принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфи- брозил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные анти­биотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном при­менении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомен­дуется одновременное применение препарата Розувастатин и гемфиброзила. Следует тща­тельно взвесить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Розувастатин и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан прием препарата Розувастатин в дозе 40 мг совместно с фибратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Противопоказания»), Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розуваста­тин необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

 

Печень

 

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в плазме кро­ви в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

 

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического син­дрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Розувастатин.

 

Этнические группы

 

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отме­чено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов европеоидной расы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

 

Ингибиторы протеазы ВИЧ

 

Не рекомендуется совместное применение препарата Розувастатин с ингибиторами проте­азы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

 

Лактоза

 

Препарат Розувастатин противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефици­том лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

 

Интерстициальное заболевание легких

 

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообща­лось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболе­вания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное забо­левание легких, следует прекратить терапию статинами.

 

Сахарный диабет 2 типа

 

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ас­социировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Розувастатин на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или при выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг.

Для дозировки 5 мг

 

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фоль­ги алюминиевой печатной лакированной.

 

3, 6 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

 

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фоль­ги алюминиевой печатной лакированной.

 

2, 4, 7 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому примене­нию помещают в пачку из картона.

 

Пo 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фоль­ги алюминиевой печатной лакированной.

 

2, 4, 6 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому примене­нию помещают в пачку из картона.

 

Для дозировки 10 мг

 

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фоль­ги алюминиевой печатной лакированной.

 

3, 6 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

 

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фоль­ги алюминиевой печатной лакированной.

 

2, 4, 7, 9 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому приме­нению помещают в пачку из